罗超
智能响应纳米平台重塑免疫微环境：增敏结直肠癌免疫治疗的新策略
报告人:罗超
所在单位:南京医科大学附属淮安第一医院
报告人简介:罗超 南京医科大学附属淮安第一医院医学检验中心副主任/中心实验室主任/生物样本库主任。美国路易斯维尔大学James Graham Brown Cancer Center博士后，研究员，南京医科大学/徐州医科大学硕士生导师。江苏省免疫学会青年工作委员会常务委员；淮安市医学会微生物与免疫学专科分会副主任委员。江苏省333工程高层次人才培养对象、江苏省双创博士。主要从事肿瘤免疫微环境调节与肿瘤纳米靶向治疗药物研究。主持国家自然科学基金面上项目、江苏省科技厅自然科学基金面上项目、江苏省卫健委面上项目等项目10余项。以第一及通讯作者（含共同）在Nature Microbiology、Nature communications、Journal of Nanobiotechnology、Molecular cancer、Oncogene等期刊发表高水平论文20余篇。
报告摘要:
结直肠癌（CRC）的临床免疫治疗疗效常受限于其固有的“冷肿瘤”表型及高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。TME内异常的代谢网络（如乳酸重度积聚）、氧化还原失衡以及免疫原性不足，共同构筑了限制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润与活化的多重壁垒。针对上述临床困境，本课题组聚焦于TME的深度干预与多维重塑，创新性地提出了两种智能响应纳米平台，旨在通过特异性诱发细胞死亡及靶向代谢重编程，全面唤醒机体抗肿瘤免疫，从而显著增敏CRC的联合免疫治疗。
本次报告主要包含两项协同应对TME免疫抑制壁垒的创新工作：首先，从重塑TME代谢与氧化还原微环境入手，针对乳酸积聚引发的免疫逃逸及微环境乏氧/高谷胱甘肽（GSH）特征，构建了一种预载单线态氧的可注射水凝胶系统（FPH@A/C）[1]。该系统利用铁基卟啉纳米颗粒（FPH）、碳酸锂（LC）及海藻酸钠在肿瘤局部原位交联。在TME中，高水平GSH触发FPH降解，释放Fe²⁺和预载的单线态氧，实现非光/非氧依赖的光动力与化学动力协同治疗，特异性诱发肿瘤细胞铁死亡（Ferroptosis）。同时，共递送的LC将TME中富集的代谢副产物乳酸重编程为CD8⁺ T细胞的能量底物。该策略有效剥夺了肿瘤的代谢特权，逆转了乳酸驱动的免疫抑制。
其次，聚焦于重塑TME的免疫原性微环境，旨在解决CRC免疫原性匮乏的核心难题，本研究设计了一种“与”逻辑门控的仿生纳米递药系统（CM8-1@OMVs）[2]。该系统以负载顺铂的MOF801@MOF199双层结构为核心，表面包被具核梭杆菌外膜囊泡（OMVs）实现对CRC细胞的主动靶向。在微酸和高ATP双重刺激下，该平台精准释放顺铂、Cu²⁺及Zr⁴⁺。释放的Cu²⁺催化产生活性氧放大顺铂导致的DNA损伤，并特异性诱发肿瘤细胞铜死亡（Cuproptosis），引发强烈的免疫原性细胞死亡（ICD）；更为重要的是，受损的DNA协同Zr⁴⁺的天然佐剂效应，深度激活了cGAS-STING通路。该级联反应有效桥接了先天与适应性免疫，成功将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
综上所述，这两种智能纳米平台分别通过“非光依赖铁死亡联合乳酸代谢重编程”与“逻辑门控诱导铜死亡及cGAS-STING激活”的创新机制，从代谢干预到免疫原性激发两方面协同发力。在多种鼠源CRC模型中，两者与PD-L1阻断疗法均展现出卓越的协同增效作用，并建立了长效的抗转移免疫记忆，为结直肠癌的精准联合免疫治疗提供了安全、高效的新范式与理论依据。
