报告题目:

帕金森病关键蛋白alpha-突触核蛋白病理性传播的分子机制

报告人:

张曦

所在单位:

西交利物浦大学

报告人简介:

张曦副教授于1999年获美国杜克大学博士学位，在美国加州大学伯克莱分校David Drubin教授实验室从事博士后研究。回国后先后在北京大学和首都医科大学任副教授和博士生导师，是研究细胞膜转运和神经退行性疾病的专家。2021年加入西交利物浦大学，主要研究方向为细胞膜转运机制和神经退行性疾病的发病机制、潜在靶点及干预方法。主要发现：1. 调控神经传递的多种重要机制；2. 神经元、胶质细胞的细胞特异性膜转运机制；3. 帕金森病关键蛋白alpha-突触核蛋白分泌的分子机制；4. alpha-突触核蛋白致病突变对其病理性传播的调控。以通讯作者在EMBO Rep (封面文章), J Neurosci, Cell Mol Life Sci, Glia, FASEB J, Mol Neurobiol, Front Cell Neurosci, J Physiol, J Neurochem等杂志上发表二十余篇SCI论文，3次获国家自然科学基金会面上项目的资助，1次获北京市自然科学基金会重点项目资助。入选2022年江苏省“双创”博士。

报告摘要:

病理性α-突触核蛋白（α-syn）的细胞间传播在帕金森病（PD）发生发展中起关键作用，但其分子机制尚不明确。我们通过研究致病突变对α-syn传播的影响及α-syn分泌的囊泡机制来解析这一过程。携带α-syn突变的PD患者发病更早、症状和病理更重。我们发现，这些突变在SH-SY5Y细胞、原代大鼠神经元、小胶质细胞及大鼠黑质致密部中显著影响α-syn分泌、胞吞、细胞毒性、种子效应及神经炎症，表明突变在多个环节增强其朊病毒样传播。另一方面，α-syn分泌是传播的核心环节。我们系统敲低SH-SY5Y胞吐通路中的Q-SNARE和R-SNARE，发现α-syn分泌主要由STX4和SNAP23介导，VAMP3、VAMP7和VAMP8均参与其中。超高分辨显微镜显示，α-syn定位于大鼠原代皮层神经元的内体、溶酶体和自噬体，与LC3共定位最广泛，提示其分泌受自噬-溶酶体通路调控。综上，致病突变增强α-syn的朊病毒样传播，而α-syn分泌依赖SNARE并由多条囊泡途径介导，阻断该传播过程可能成为PD治疗的新策略。