报告题目:

工程化乳源外泌体递送miR-30d治疗肥厚性心力衰竭

报告人:

仝令君

所在单位:

山东第一医科大学

报告人简介:

仝令君，副教授，“泰山学者”青年专家，科创中心徐涛院士团队骨干，硕士生导师。博士毕业于中国海洋大学。曾在新加坡国立大学（NUS）杨潞龄医学院，纳米医学中心A*STAR进行科研训练。主要研究方向为：（1）心血管疾病新型生物标志物的筛选；（2）基于食源外泌体作为口服递送载体的精准靶向治疗；（3）外泌体大规模生产技术的开发与应用。主持国家自然基金、山东省自然科学基金共3项，山东省泰山学者青年项目1项。近5年，以第一作者/通讯作者分别在Science Advances（高被引，IF=13.6），Journal of Extracellular Vesicles（IF=15.5），Biomaterials（IF=12.9），Theranostics（高被引，封面文章，IF=12.4），Advanced Drug Delivery Reviews（高被引，IF=17.6），Chemical Engineering Journal（IF=13.2）等国际知名期刊发表SCI数十篇，并授权国际PCT发明专利1项（排名第二位）。荣获Wiley中国科学创新杰出贡献奖，基础临床优秀成果奖（省级）等。主要学术兼职：美国细胞外囊泡官方会刊《Extracellular Vesicle》青年编委；《Food Science of Animal Products》青年编委；国际液体活检官方会刊《Extracellular Vesicles and Circulating Nucleic Acids》青年编委；国际细胞外囊泡协会（ISEV）Milk Task Force成员；山东省健康管理协会微生态医学专业委员会常务委员；中国研究型医院学会细胞外囊泡研究与应用委员会青年委员。

报告摘要:

心力衰竭是影响全球超过 6400 万人的流行性疾病，其主要特征为活动后明显呼吸困难，也是肥厚型心肌病（HCM）广泛临床谱系中的常见并发症。目前尚无有效治疗手段。越来越多的证据表明，microRNA（miRNA）参与心肌肥厚的进展，并有望成为 HCM 的治疗靶点。尤其是，人类循环中的miR30d 已被证实与多种心血管疾病（CVD）的发病进展相关，包括心肌肥厚、心脏重构及心力衰竭。然而，将 miR30d 有效递送至心脏仍面临巨大挑战。

方法：在本研究中，我们将心肌缺血靶向肽（IMTP）与乳源细胞外囊泡（mEVs）偶联，并负载miR30d（一种用于治疗心肌肥厚的 miRNA），构建了一种新型靶向递送系统（miR30d-mEVs^IMTP）。为验证工程化 mEVs 在病理状态下心肌细胞的靶向能力，我们检测了 Cy5 标记的 mEVs 与 Cy5 标记的 mEVs^IMTP 在低氧预处理的大鼠 H9C2 细胞和人源 AC16 细胞中的摄取情况。此外，我们在异丙肾上腺素（ISO）、血管紧张素 II（AngII）和主动脉缩窄术（TAC）诱导的小鼠心肌肥厚模型中评估了 miR30d-mEVs^IMTP 的治疗效果。

结果：结果显示，miR30d-mEVs^IMTP 可在体外通过内溶酶体途径高效进入低氧处理的 H9C2 细胞和 AC16 细胞。在 ISO 诱导的心肌肥厚小鼠模型中，静脉注射后 miR30d-mEVs^IMTP 在心脏组织中的累积量显著高于 miR30d-mEVs。进一步研究发现，miR30d-mEVs^IMTP 能够在三种小鼠肥厚性心力衰竭模型中缓解心肌肥厚并改善心功能。机制上，我们提出 GRK5 是 miR30d 在心肌肥厚中的作用靶点。总体而言，我们的研究结果表明，结合 IMTP 的 mEVs 可实现 miR30d 在病理性心脏中的高效递送，从而通过靶向 GRK5 改善心肌肥厚和功能障碍。

讨论：总之，我们的研究表明，静脉注射 miR30d-mEVs^IMTP 能有效缓解心力衰竭中的心肌肥厚、炎症和纤维化，其机制在于将 miR30d 靶向递送至病理性心脏，并通过 GRK5 介导的趋化因子信号通路发挥心脏保护作用。本研究建立了一种稳健的基于 IMTP-mEVs 的递送平台，在心血管疾病基因治疗中具有广阔的应用前景。

图 1. 示意图展示了工程化 miR30d-mEVs^IMTP的制备过程及其缓解肥厚性心力衰竭（HF）的潜在作用机制